A Change is Gonna Come – 4.01 (diffusé le 27.09.07)
Alors qu'elle vient de rentrer de sa lune de miel passée avec Meredith, Cristina cherche Burke mais il est nul part. Meredith, Cristina, Izzie et Alex commencent leur première année en tant que résidents et auront maintenant des internes sous leurs ordres. Parmi ces nouveaux internes, se trouvent George, qui doit refaire son internat après avoir échoué à ses examens, et Lexie Grey, la demi-soeur de Meredith. Alors que sa relation avec Meredith se trouve dans une impasse, Derek compte sur l'amitié des autres médecins. Bailey lutte pour trouver sa place dans l'hôpital maintenant que ses anciens internes doivent se référer au chef des résidents : Callie. Quant à Richard, il reprend son poste de chef.

Love/Addiction– 4.02 (diffusé le 04.10.07)
Les résidents et les internes tentent de soigner des victimes d'un immeuble ayant explosé. Alex essaye de trouver la cause de l'explosion et il semblerait que les responsables soient un couple trafiquant de drogues. La mère de Burke est de retour à l'hôpital juste au moment ou Cristina veut échanger ses cadeaux de mariage contre des opérations. Lexie aimerait avoir une discussion à coeur ouvert avec sa demi-soeur mais Meredith n'est pas vraiment disposée à cette idée. Callie est submergée par ses responsabilités de résidente en chef et Bailey cherche des solutions à ses problèmes. De leur côté, Meredith et Derek ont rompu mais ont trouvé un arrangements assez particulier. George, lui, a fait son choix entre Izzie, sa meilleure amie, et Callie, sa femme.

Let the Truth Sing – 4.03 (diffusé le 11.10.07)
Les nouveaux internes sont impressionnés par le travail qu'effectue George, ils ne savent pas qu'il a redoublé, Lexie l'aide à garder ce secret. Meredith aide sans conviction sa demi-soeur qui s'occupe de son premier patient aux urgences. Richard et Mark tentent une nouvelle opération afin de soigner une femme qui n'arrive plus à parler, mais à jouer sans filet, un problème apparaît. Alors que Cristina fait croire à Meredith qu'elle est triste pour avoir ses opérations, Alex doit s'occuper de son nouvel interne, envahissant et qui a l'âge de son grand-père. Izzie tente de persuader son patient de ne pas mourir et d'accepter la vie. Bailey décide de venir en aide à Callie, submergée. George est contraint de dire la vérité à Callie sur son aventure avec Izzie.

The Heart of the Matter – 4.04 (diffusé le 18.10.07)
Adele, la femme du chef accompagne sa nièce, hospitalisée au Seattle Grace. George a tout avoué à Callie : celle-ci lui pardonne. Mais elle donne rendez-vous à Izzie pour une explication, tout le monde croit qu'il va y avoir une bagarre. Izzie avoue alors à Alex sa relation avec George et est surprise par sa réaction. Derek donne des conseils à Cristina pour qu'elle soit un meilleur résident et enseignant en donnant confiance par la même occasion à Lexie. Norman, l'interne le plus âgé, se retrouve sous les ordres de Meredith et fait un mauvais diagnostic sur une patiente.

Haunt You Every Day – 4.05 (diffusé le 25.10.07)
C'est le jour d'Halloween et le jour des surprises pour les médecins du Seattle Grace. Alex reçoit une visite inattendue mais néanmoins bienvenue, celle de Rebecca/Ava. Quant à Meredith, elle est convaincue que les cendres de sa mère la hantent et cherche un endroit où les mettre. Parallèlement, elle va aider Sloan à opérer un garçon pour qu'il ait des oreilles. Cristina essuie un refus de la part du Dr Hahn qui est de retour au Seattle et Callie apprend à ses collègues la relation qu'entretien son mari avec Izzie. Richard doit faire face à son récent divorce et Bailey à l'attitude de son mari qui lui reproche de privilégier son travail. Callie et Cristina se découvrent des points communs et se rapprochent.

Kung Fu Fighting – 4.06 (diffusé le 01.11.07)
Callie emménage chez Cristina et Richard élit domicile dans la caravane de Derek. Cristina et Izzie s’affrontent pour la même intervention chirurgicale et la faveur du chirurgien qui la pratique, Erica Hahn. Izzie se découvre une passion pour la cardio et fait tout se qu'elle peut pour rassurer son patient. Meredith traite le survivant d'un accident de parachutisme, il a fait une chute de 3650m mais semble n'avoir aucunes blessures. Callie, Sloan, Alex, George et Lexie s'occupent de deux blessés finalistes en compétition dans un concours promotionnel. La dernière qui garde la robe de mariée, gagnera 100 000 $ pour son mariage. Alors que Meredith se pose des questions sur sa relation avec Derek, Alex et Lexie se rapprochent, et George et Izzie essayent d'avoir leur première nuit ensemble.

Physical Attraction Chemical Reaction – 4.07 (diffusé le 08.11.07)
George et Izzie doivent affronter leur premier problème de couple : quoi qu'ils fassent, ils n'arrivent pas à retrouver l'alchimie qu'il y avait entre eux. Derek aimerait plus qu'un rapprochement physique avec Meredith mais celle-ci a toujours du mal à se confier à Derek. Alors qu'il tente de régler ses problèmes avec Meredith, Richard devient de plus en plus envahissant. A sa grande surprise, Marc se rend compte qu'il a des sentiment pour une de ses collègues, le Dr Hahn mais celle-ci va rapidement mettre les choses au clair. Le travail de Callie en tant que chef des résidents est remis en question car elle délègue beaucoup de taches à Bailey. Alors que Lexie fait tout ce qu'elle peut pour se rapprocher de Meredith, un patient va l'y aider inconsciemment.

Forever Young – 4.08 (diffusé le 15.11.07)
Les urgences sont débordés en raison d’un accident de bus scolaire. Ces blessés font comprendre aux docteurs du Seattle Grace que rien n'a changé depuis le lycée. Bailey traite un patient qui était dans le même lycée qu'elle et pour qui elle avait le béguin. Mais lui ne la jamais vu autrement que comme une amie. Derek se rapproche d’une infirmière. Meredith découvre son père aux urgences et apprend qu'il est devenu alcoolique depuis la mort de Susan. George et Izzie s'évitent et comprennent qu'il serait mieux pour eux de redevenir des amis. De son côté, Cristina fait tout ce qu'elle peut pour ne pas être à la botte du Dr Hahn.

Crash Into Me I – 4.09 (diffusé le 22.11.07)
Un accident d’ambulancese produit devant le SGH. Meredith et Richard vont faire tout ce qu'ils peuvent pour sauver les ambulanciers. Bailey s’occupe d’un patient qui refuse son aide, elle découvre que le patient a une croix gammée tatouée sur l'abdomen. Alors qu'Ava retourne voir Alex et fait la connaissance de sa nouvelle petite amie, Lexie, Derek souhaite devenir ami avec Rose. De leurs côtés, Izzie et Cristina se disputent pour être celle qui sera en cardio avec le Dr Hahn. Lexie se prend d'amitié pour un patient du Dr Sloan, ils plaisantent ensemble et c'est là que tout dérape.

Crash Into Me II – 4.10 (diffusé le 06.12.07)
Lexie fait tout ce qu'elle peut pour stopper l'hémorragie de son patient. Derek en pleine opération est confronté à un problème technique qui menace la vie de son patient. Meredith, avec l'aide du chef, parvient à améliorer l'état de Ray, l'ambulancier. George va jouer les intermédiaires entre Bailey et son mari. Alors qu'Izzie réalise qu'elle ne sera jamais comme Hahn ou Cristina, Meredith annonce à Derek qu'elle veut une relation exclusive.

Lay Your Hands on Me – 4.11 (diffusé le 10.01.08)
George reçoit la visite surprise d’un membre de sa famille. Tucker rompt avec Miranda, il ne supporte plus de ne jamais voir sa femme et la mère de son enfant. Meredith apprend que Derek a embrassé une autre femme, Rose, la rupture est imminente. Tout l’entourage de Meredith soutient la jeune femme ; Derek lui console Miranda.